试管婴儿促排卵药物的发展及评估

第一例试管婴儿诞生于一次IVF的自然周期治疗。在早期的IVF治疗中克罗米芬枸橼酸盐被用作刺激卵巢药物，稍后又在控制性超促排卵中使用尿促性腺激素。10年后出现了重组卵泡刺激素(FSH)，从那以后，对使用尿促性腺激素还是重组促性腺激素一直存在争议。

从20世纪80年代中期起，卵巢刺激方案联合使用促性腺激素和促性腺激素释放激素( GnRHa)以增加卵细胞数目，避免早发黄体生成素( LH)峰。进人21世纪，GnRH拮抗剂开始成为GnRHa的替代物。

COH方案：挑战黄金规则

使用人促性腺激素是获得多卵泡发育的重要环节。在20世纪70年代末，人绝经后促性腺激素被广泛应用于辅助生殖技术中的卵巢刺激方案。由于早发LH峰和过早黄体化的同时发生经常导致治疗周期被取消。

按照GnRHa的开始使用时间和持续使用时间，治疗方案被分成三种：使用最广的长方案，对内源性高LH水平的抑制也是最有效的，适用于多囊卵巢综合征和促性腺激素水平正常的患者；短方案和超短方案，主要用于卵巢反应性较差或由于FSH一过性升高而导致的高促性腺激素患者。

LH诱导排卵

根据两种细胞，两种促性腺激素模型，LH在卵泡膜细胞中发挥其活性，并展示雄激素合成的酶途径三颗粒细胞的活性和增殖是由FSH直接调控的。LH诱导芳香酶的表达，这反过来又将卵泡膜导出的雄激素转化为雌二醇。这个理论强化了这一概念:颗粒细胞和卵泡膜细胞是不同的隔室，颗粒细胞由FSH调控，而卵泡膜细胞是由LH调控的。然而，研究者随后发现，在中间卵泡期，当LH的血液浓度增大时，粒层隔室上可以检测到LH受体。因此，似乎LH既调节颗粒细胞，也调节卵泡膜细胞。自从促性腺激素治疗的最早期开始，卵巢刺激过程中FSH-LH的最佳比例一直是一个有争议的问题。

COH和LH过程中的定常应答

专家发现，在大约10%-12%的正常促性腺的患者中，刺激开始后的一两天内会有一个初始应答（每个卵巢中至少有5个2-9mm的卵泡），然后是一个平稳时期。在平稳时期期间，即刺激后的3-4天内，卵泡大小或雌二醇生产都没有任何显著增加。卵巢对r-hFSH的初始应答概况就被称为定常应答，而且通常促使医生增大r-hFSH的剂量。

内源性LH水平

专家指出，刺激过程中内源性LH水平的动力学可能预测是否需要内源性LH。一般来说，这似乎是一个困难的任务，因为免疫反应性LH的浓度似乎与生物活性LH的浓度没有关联。

在卵巢刺激过程中，与基础LH浓度相比，对r-hFSH的临床应答似乎更能预测外源性LH需求，这可以支持以下这一观点：免疫反应性LH与生物活性LH之间可能存在差异。还有其他证据可以支持汶一假设i牛物活性较?的LH携带者可能需要更高的促性腺激素剂量，以及（或者）受益于LH活性补充给药法。

在这方面，近期研究者已经发现，在进行GnRHa长期方案的正常促性腺女性中，卵巢对r-FSH单一疗法的耐药性与LH多态性(V-LH)之间有某种关联。

在针对IVF的COH中，GnRHa vs拮抗剂

在预防LH峰过早化时，GnRH拮抗剂可以作为GnRHa的一种替代物。在与GnRHa的比较中，发现GnRH拮抗剂抑制促性腺激素释放的药理学机制是完全不同的。通过下调受体和促性腺激素细胞的脱敏作用，激动剂对慢性给药起作用；而拮抗剂则是竞争性地结合受体，并因而防止内源性GnRH对垂体细胞发挥其刺激效应。受体的竞争性阻滞导致立即阻止促性腺激素的分泌。这种作用机制取决于内源性GnRH与所应用拮抗剂之间的平衡。一些研究中已经证明了GnRH拮抗剂的效能和安全性。

促性腺激素用于触发排卵

在卵泡成熟的最后阶段，对于触发卵泡破裂、从卵泡中排出卵母细胞以及促使卵母细胞被输卵管捕获来说，LH峰是必不可少的。此外，LH峰促进活体化，从而形成一个活性的黄体。对于妊娠发生来说，LH的这些影响是必不可少的。

在辅助怀孕中，已经多年使用尿hCG来模拟内源性LH峰，因为hCG和人类LH之间有相当大的结构相似性，因此这两种激素都刺激相同的受体。

经济评估

排卵诱导药物的费用是限制辅助生殖技术的主要因素之一。有几项试验对辅助生殖治疗过程中使用重组FSH和hMG所需的费用进行了比较。这些研究基于Daya的综合分析，认为rFSH要优于hMG，但最近发表的文章显示rFSH组和hMG组在妊娠率上没有显著性差异，所以上述研究的结果不再可信。

对于希望在诱导排卵过程中出现良好反应的患者，采用低剂量治疗方案时促性腺激素所需要的总花费（按英国国家标准价格计算）大约为544￡，而高剂量治疗方案为1050￡。使用拮抗剂进行诱导排卵的治疗方案所需费用为每治疗周期645-1138￡。实际操作中使用拮抗剂的患者花费的可能是费用范围的下限，因为其使用的促性腺激素剂量较小，而使用激动剂的患者花费的可能是费用范围的上限，因为在开始使用促性腺激素之前患者可能需要延长激动剂的使用时间。

结论

总之，尿源性hMG和rFSH在临床效果上没有明显差异。一小部分患者可能和需要额外的LH。可以选择hMG或rLH。总的看来，激动剂方案和拮抗剂方案两者之间的治疗周期费用也没有明显的差异。采用GnRH激动剂方案的患者妊娠率较GnRH拮抗剂方案相比会有小幅的但是明显的增高，同时卵巢过度刺激综合征的发生率也会上升。临床医生应根据患者相关临床资料决定采用何种治疗方案。

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